Вторник, 23 апреля 2019   Подписка на обновления  RSS  Письмо редактору
9:40, 20 июля 2017

Ле­че­ние хро­ни­че­ской по­даг­ры: вы­бор про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной те­ра­пии


С.А. ВЛАДИМИРОВ, М.С. ЕЛИСЕЕВ

На­уч­но-ис­сле­до­ва­тель­ский ин­сти­тут рев­ма­то­ло­гии име­ни В.А. На­со­но­вой
РАМН, 115522, г. Москва, Ка­шир­ское шос­се, д. 34а

Сер­гей Алек­сан­дро­вич Вла­ди­ми­ров — кан­ди­дат ме­ди­цин­ских на­ук, на­уч­ный со­труд­ник ла­бо­ра­то­рии мик­ро­кри­стал­ли­че­ских арт­ри­тов, тел. (499) 614-44-54; Мак­сим Сер­ге­е­вич Ели­се­ев — кан­ди­дат ме­ди­цин­ских на­ук, за­ве­ду­ю­щий ла­бо­ра­то­ри­ей мик­ро­кри­стал­ли­че­ских арт­ри­тов, тел. (499) 614-00-36

Од­ной из про­блем, свя­зан­ных с успеш­ным ле­че­ни­ем по­даг­ры, яв­ля­ет­ся по­вы­ше­ние рис­ка обостре­ния арт­ри­та в те­че­ние пер­вых ме­ся­цев по­сле на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии. Уве­ли­че­ние ча­сто­ты обостре­ний арт­ри­та мо­жет про­изой­ти неза­ви­си­мо от вы­бо­ра урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии. Ста­тья при­зва­на по­вы­сить осве­дом­лен­ность о важ­но­сти про­фи­лак­ти­ки обостре­ния по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та при ини­ци­и­ро­ва­нии урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии и обоб­щить су­ще­ству­ю­щие кли­ни­че­ские дан­ные, от­но­ся­щи­е­ся к эф­фек­тив­но­сти и без­опас­но­сти пре­па­ра­тов, ис­поль­зу­е­мых в на­сто­я­щее вре­мя, и ис­сле­ду­е­мых но­вых ме­то­дов ле­че­ния.

Клю­че­вые сло­ва: по­даг­ра, про­фи­лак­ти­ка, урат­сни­жа­ю­щая те­ра­пия.

По­даг­ра — си­стем­ное то­фус­ное за­боле­ва­ние из груп­пы мик­ро­кри­стал­ли­че­ских арт­ри­тов, ха­рак­те­ри­зу­ю­ще­е­ся от­ло­же­ни­ем кри­стал­лов мо­но­ура­та на­трия в раз­лич­ных ор­га­нах и тка­нях и раз­ви­ва­ю­щим­ся в свя­зи с этим вос­па­ле­ни­ем у лиц с ги­пе­ру­ри­ке­ми­ей, обу­слов­лен­ной внеш­не­сре­до­вы­ми и/или ге­не­ти­че­ски­ми фак­то­ра­ми [1]. Ос­нов­ным кли­ни­че­ским про­яв­ле­ни­ем по­даг­ры яв­ля­ет­ся ост­рый при­ступ арт­ри­та, воз­ни­ка­ю­щий вне­зап­но и ха­рак­те­ри­зу­ю­щий­ся силь­ной бо­лью, быст­ро на­рас­та­ю­щей до нестер­пи­мой (в те­че­ние несколь­ких ча­сов при­зна­ки арт­ри­та до­сти­га­ют мак­си­маль­ной ин­тен­сив­но­сти), яр­кой ги­пе­ре­ми­ей и ги­пер­тер­ми­ей. В по­ло­вине слу­ча­ев арт­рит со­про­вож­да­ет­ся ли­хо­рад­кой. Ча­ще все­го по­ра­жа­ет­ся один су­став (до 90% слу­ча­ев), ино­гда при­ступ про­те­ка­ет в ви­де оли­го­арт­ри­та [2]. Ес­ли не про­во­дить ле­че­ние, на­прав­лен­ное на нор­ма­ли­за­цию уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты в кро­ви, то ча­сто­та и тя­жесть обостре­ний уве­ли­чи­ва­ет­ся, во­вле­ка­ют­ся но­вые су­ста­вы, об­ра­зу­ют­ся то­фу­сы, ко­то­рые мо­гут при­во­дить к струк­тур­но­му по­ра­же­нию су­ста­вов [3].

В ле­че­нии по­даг­ры мож­но вы­де­лить 4 эта­па:

  1. неме­ди­ка­мен­тоз­ные ме­то­ды, на­прав­лен­ные на мо­ди­фи­ка­цию фак­то­ров рис­ка ги­пе­ру­ри­ке­мии (ди­е­ты, ожи­ре­ния, на­ру­ше­ний угле­вод­но­го и ли­пид­но­го об­ме­нов, ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зии)
  2. ку­пи­ро­ва­ние остро­го при­сту­па арт­ри­та (для этой це­ли тра­ди­ци­он­но ис­поль­зу­ют­ся несте­ро­ид­ные про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные пре­па­ра­ты — НПВП), кол­хи­цин и глю­ко­кор­ти­ко­и­ды (ГК)
  3. урат­сни­жа­ю­щая те­ра­пия, на­прав­лен­ная на предот­вра­ще­ние при­сту­пов по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та и фор­ми­ро­ва­ния то­фу­сов
  4. про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та в пер­вые ме­ся­цы урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии [4]. Сю­да мож­но от­не­сти так­же симп­то­ма­ти­че­скую про­ти­во­вос­па­ли­тель­ную те­ра­пию, в ко­то­рой ча­сто нуж­да­ют­ся боль­ные хро­ни­че­ской то­фус­ной по­дагрой.

Наи­ме­нее изу­чен­ным яв­ля­ет­ся имен­но по­след­ний, тре­тий этап ле­че­ния, на­прав­лен­ный на сни­же­ние рис­ка при­сту­па остро­го арт­ри­та в те­че­ние пер­вых недель и ме­ся­цев по­сле на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии в ре­зуль­та­те быст­рых из­ме­не­ний сы­во­ро­точ­но­го уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты [5]. При­чем уве­ли­че­ние ча­сто­ты арт­ри­та про­ис­хо­дит неза­ви­си­мо от про­во­ди­мой урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии (ал­ло­пу­ри­нол, фе­бук­со­стат, про­бе­не­цид, пег­ло­ти­ка­за) [6]. Ин­те­рес­но, что дан­ный фе­но­мен на­блю­да­ет­ся ча­ще у па­ци­ен­тов с низ­кой при­вер­жен­но­стью к ле­че­нию [3]. Чтобы сни­зить риск обостре­ния арт­ри­та, урат­сни­жа­ю­щая те­ра­пия обыч­но ини­ци­и­ру­ет­ся толь­ко по­сле пол­но­го ку­пи­ро­ва­ния симп­то­мов арт­ри­та, не ра­нее чем через 2 неде­ли [7]. Од­на­ко ре­ко­мен­да­ции по ис­поль­зо­ва­нию про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных пре­па­ра­тов у па­ци­ен­тов, по­лу­ча­ю­щих урат­сни­жа­ю­щие пре­па­ра­ты, весь­ма рас­плыв­ча­ты: нет яс­но­сти ка­кие кон­крет­но пре­па­ра­ты, в ка­ких до­зах и как дол­го сле­ду­ет при­ни­мать в та­ких слу­ча­ях. В дан­ной ста­тье об­суж­да­ют­ся воз­мож­ные ва­ри­ан­ты по­доб­но­го пре­вен­тив­но­го ле­че­ния, до­ступ­ные на се­го­дняш­ний день.

Наи­бо­лее хо­ро­шо изу­чен­ным пре­па­ра­том, спо­соб­ным сни­жать ве­ро­ят­ность при­сту­пов арт­ри­та при на­ча­ле урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии яв­ля­ет­ся кол­хи­цин, ал­ка­ло­ид, по­лу­ча­е­мый из рас­те­ния безвре­мен­ни­ка осен­не­го (Colchicum autumnale), са­мый ста­рый из ле­кар­ствен­ных средств, при­ме­ня­е­мых при по­даг­ре. Имен­но кол­хи­цин в на­сто­я­щее вре­мя счи­та­ет­ся стан­дар­том про­фи­лак­ти­ки обостре­ния арт­ри­та во вре­мя на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии [8]. Уни­каль­ность кол­хи­ци­на свя­за­на с вли­я­ни­ем на мо­ле­ку­лу ту­бу­ли­на, что обу­слов­ли­ва­ет его ци­то­ток­си­че­ское и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное дей­ствие бла­го­да­ря ин­ги­би­ро­ва­нию ми­гра­ции, хе­мо­так­си­са, адге­зии ней­тро­фи­лов, а так­же по­дав­ле­нию син­те­за ими су­перок­сид­ных ани­о­нов [9]. Есть мне­ние, что пре­па­рат спо­со­бен ока­зы­вать и пря­мое про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное дей­ствие [10]. Пер­вой ра­бо­те, по­ка­зав­шей воз­мож­ность про­фи­лак­ти­ро­вать обостре­ние арт­ри­та пу­тем при­ме­не­ния низ­ких доз кол­хи­ци­на, уже бо­лее 50 лет: в 1961 г. T.F. Yu и A.B. Gutman про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что ча­сто­та при­сту­пов арт­ри­та сни­жа­лась как у па­ци­ен­тов, по­лу­чав­ших мо­но­те­ра­пию кол­хи­ци­ном, так и у тех, кто при­ни­мал кол­хи­цин сов­мест­но с про­бе­не­ци­дом [11]. Дли­тель­ность те­ра­пии ва­рьи­ро­ва­ла от 2 лет до 10 лет, при этом до­за кол­хи­ци­на бы­ла низ­кой (от 0,5 до 2,0 мг в сут­ки), то есть мень­ше ис­поль­зу­е­мой на тот мо­мент до­зы пре­па­ра­та, ис­поль­зу­е­мой для ку­пи­ро­ва­ния при­сту­па арт­ри­та (в на­сто­я­щее вре­мя до­ка­за­но, что успеш­ным в от­но­ше­нии ку­пи­ро­ва­ния остро­го при­сту­па арт­ри­та мож­но ис­поль­зо­вать низ­кие до­зы кол­хи­ци­на (до 2 мг в сут­ки) с тем же успе­хом, что и при «клас­си­че­ской» схе­ме (по 0,6 мг каж­дый час до раз­ви­тия диа­реи или при­ня­тия 6—8-ра­зо­вых доз) [12]. В ре­зуль­та­те ча­сто­та и тя­жесть обостре­ний арт­ри­та су­ще­ствен­но со­кра­ти­лись у 74% па­ци­ен­тов, при­чем раз­ли­чий в ча­сто­те обостре­ний в груп­пах, при­ни­мав­ших и не при­ни­мав­ших про­бе­не­цид, не бы­ло, а пре­кра­ще­ние при­е­ма кол­хи­ци­на вы­зва­ло обостре­ние за­боле­ва­ния в те­че­ние несколь­ких недель или ме­ся­цев у 20 из 25 па­ци­ен­тов, у ко­то­рых при­сту­пов арт­ри­та не бы­ло несколь­ко лет. В 1965 г. A.B. Gutman опуб­ли­ко­вал дан­ные ре­тро­спек­тив­но­го ана­ли­за 734 боль­ных по­дагрой, сви­де­тель­ству­ю­щие о сни­же­нии ча­сто­ты при­сту­пов арт­ри­та у при­ни­мав­ших кол­хи­цин, неза­ви­си­мо от при­ни­ма­е­мой урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии [13]. Пер­вым пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мым ис­сле­до­ва­ни­ем, по­ка­зав­шим эф­фек­тив­ность кол­хи­ци­на в от­но­ше­нии про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та, бы­ло ис­сле­до­ва­ние H.E. Paulus с со­авт. в 1974 г. — в ка­че­стве ан­ти­ги­пе­ру­ри­ке­ми­че­ско­го сред­ства так­же был ис­поль­зо­ван про­бе­не­цид [14]. На про­тя­же­нии сле­ду­ю­щих трех де­ся­ти­ле­тий до­ка­за­тель­ная ба­за воз­мож­но­сти при­ме­не­ния кол­хи­ци­на для про­фи­лак­ти­ки обостре­ний арт­ри­та при ини­ци­и­ро­ва­нии урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии, бы­ла огра­ни­че­на толь­ко эти­ми ис­сле­до­ва­ни­я­ми. В 2005 г. G.C. Borstad с со­авт. в ран­до­ми­зи­ро­ван­ном пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии 43 па­ци­ен­тов вы­яви­ли, что со­че­тан­ный с ал­ло­пу­ри­но­лом при­ем кол­хи­ци­на 0,6 мг 2 ра­за в сут­ки сни­жал ча­сто­ту при­сту­пов арт­ри­та на про­тя­же­нии ше­сти ме­ся­цев на­блю­де­ния в срав­не­нии с те­ми, кто при­ни­мал ал­ло­пу­ри­нол и пла­це­бо. В слу­чае же раз­ви­тия при­сту­пов ин­тен­сив­ность бо­ли по ви­зу­аль­но-ана­ло­го­вой шка­ле (ВАШ) при при­е­ме кол­хи­ци­на бы­ла мень­шей (3,64 про­тив 5,08; р=0,018) [5]. Пе­ре­но­си­мость кол­хи­ци­на бы­ла ана­ло­гич­на пла­це­бо, но ча­сто­та раз­ви­тия диа­реи бы­ла вы­ше у па­ци­ен­тов, при­ни­ма­ю­щих кол­хи­цин (38,0% при при­е­ме кол­хи­ци­на про­тив 4,5% при при­е­ме пла­це­бо), хо­тя сни­же­ние его до­зы до од­но­крат­но­го при­е­ма 0,6 мг в сут­ки эти раз­ли­чия ни­ве­ли­ро­ва­ли.

Пе­ре­но­си­мость кол­хи­ци­на до­зо­за­ви­си­ма и ре­ко­мен­ду­е­мая до­за пре­па­ра­та для про­фи­лак­ти­ки арт­ри­та (0,6 мг один или два ра­за в день), как пра­ви­ло, луч­ше пе­ре­но­сит­ся, чем бо­лее вы­со­кие до­зы, ис­поль­зу­е­мые ра­нее для ле­че­ния остро­го при­сту­па по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та (1,2 мг при остром при­сту­пе с по­сле­ду­ю­щим уве­ли­че­ни­ем по 0,6 мг каж­дый час) [12]. Тем не ме­нее без­опас­ных те­ра­пев­ти­че­ских доз кол­хи­ци­на не су­ще­ству­ет. Так, по дан­ным ис­сле­до­ва­ния FAСT, ос­нов­ной це­лью ко­то­ро­го бы­ло срав­не­ние эф­фек­тив­но­сти ал­ло­пу­ри­но­ла и фе­бук­со­ста­та в от­но­ше­нии вли­я­ния на сы­во­ро­точ­ный уро­вень ури­ке­мии и их без­опас­но­сти, на ча­сто­ту обостре­ний арт­ри­та в пер­вые неде­ли те­ра­пии ча­сто­та неже­ла­тель­ных яв­ле­ний при на­зна­че­нии с про­фи­лак­ти­че­ской це­лью кол­хи­ци­на 0,6 мг в сут­ки (55,1%) бы­ла вы­ше, чем у на­прок­се­на 250 мг два­жды в сут­ки (44,3%) (p<0,001) [15]. Схе­ма про­фи­лак­ти­ки вы­би­ра­лась ис­сле­до­ва­те­лем, па­ци­ен­там с кли­рен­сом кре­а­ти­ни­на <50 мл/мин на­прок­сен не на­зна­чал­ся. Через 8 недель кол­хи­цин и на­прок­сен от­ме­ня­лись, что отож­деств­ля­лось с рез­ким воз­рас­та­ни­ем ча­сто­ты при­сту­пов арт­ри­та неза­ви­си­мо от то­го, ка­кой из них ис­поль­зо­вал­ся в ка­че­стве про­фи­лак­ти­ки.

Сре­ди тя­же­лых по­боч­ных эф­фек­тов, свя­зан­ных с ток­сич­но­стью кол­хи­ци­на, сле­ду­ет вы­де­лить ней­ро­па­тию [16], ци­то­пе­нию (тром­бо-, лей­ко-, пан­ци­то­пе­ния, апла­сти­че­ская ане­мия) [17] и ДВС-син­дром [18]. Мио­па­тия и раб­до­мио­лиз ча­ще ре­ги­стри­ру­ют­ся при при­ме­не­нии вы­со­ких доз и при сов­мест­ном при­ме­не­нии со ста­ти­на­ми, фиб­ра­та­ми, ве­ра­па­ми­лом, ди­л­ти­а­зе­мом, цик­ло­спо­ри­ном и др. [16]. При по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти до­за кол­хи­ци­на долж­на быть сни­же­на, а при ско­ро­сти клу­боч­ко­вой филь­тра­ции ме­нее 10 мл/мин. его ис­поль­зо­ва­ние про­ти­во­по­ка­за­но.

Од­на­ко од­ним из ре­ша­ю­щих ар­гу­мен­тов в поль­зу дли­тель­но­го ис­поль­зо­ва­ния кол­хи­ци­на яв­ля­ет­ся пред­по­ла­га­е­мый ан­ти­а­те­ро­скле­ро­ти­че­ский эф­фект пре­па­ра­та. У боль­ных с по­дагрой, при­ни­мав­ших кол­хи­цин, был мень­ший риск сер­деч­но-со­су­ди­стых ослож­не­ний [19]. Опуб­ли­ко­ва­на и пер­вая про­спек­тив­ная ра­бо­та, сви­де­тель­ству­ю­щая о воз­мож­но­сти вто­рич­ной про­фи­лак­ти­ки сер­деч­но-со­су­ди­стых за­боле­ва­ний пу­тем при­со­еди­не­ния к те­ра­пии ста­ти­на­ми и са­ли­ци­ла­та­мы низ­ких доз кол­хи­ци­на у па­ци­ен­тов в об­щей по­пуля­ции [20]. Так, при­ме­не­ние пре­па­ра­та по ре­зуль­та­там дан­но­го 4-лет­не­го на­блю­де­ния 532 боль­ных де­мон­стри­ро­ва­ло 3-крат­ное умень­ше­ние ча­сто­ты раз­ви­тия остро­го ко­ро­нар­но­го син­дро­ма в груп­пе боль­ных, при­ни­мав­ших кол­хи­цин.

Несте­ро­ид­ные про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные пре­па­ра­ты

Для про­фи­лак­ти­ки обостре­ния по­даг­ры НПВП ис­поль­зу­ют­ся ре­же кол­хи­ци­на, а до­ка­за­тель­ная ба­за их эф­фек­тив­но­сти ему усту­па­ет. Ра­бот, ко­то­рые мог­ли бы опре­де­лить оп­ти­маль­ную до­зи­ров­ку или про­дол­жи­тель­ность ле­че­ния НПВП для про­фи­лак­ти­ки обостре­ния по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та по­ка нет [21]. В ис­сле­до­ва­ни­ях, про­ве­ден­ных в рам­ках кли­ни­че­ских ис­пы­та­ний с це­лью срав­не­ния эф­фек­тив­но­сти фе­бук­со­ста­та и ал­ло­пу­ри­но­лом, бы­ло по­ка­за­но, что про­фи­лак­ти­че­ский при­ем обо­их пре­па­ра­тов на­прок­се­на или кол­хи­ци­на эф­фек­тив­но сни­жа­ет риск обостре­ний [15, 22, 23]. Ин­те­рес­но, что ис­сле­до­ва­те­ли, имев­шие воз­мож­ность са­мо­сто­я­тель­но вы­би­рать пре­па­рат, кол­хи­цин на­зна­ча­ли до­сто­вер­но ча­ще, чем на­прок­сен в каж­дом из про­ци­ти­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний (54,7% по срав­не­нию с 44,6 [22]; и 79,6% по срав­не­нию с 15,2 [23]). Этот факт поз­во­ля­ют объ­яс­нить ли­ми­та­ции дли­тель­но­го ис­поль­зо­ва­ния НПВП. Во-пер­вых, дли­тель­ный при­ем НПВП свя­зан с уве­ли­че­ни­ем ча­сто­ты же­лу­доч­но-ки­шеч­ной па­то­ло­гии [24]. Дру­гая про­бле­ма — частая по­треб­ность боль­ных по­дагрой в при­е­ме пре­па­ра­тов аце­тил­са­ли­ци­ло­вой кис­ло­ты. На­при­мер, по дан­ным ис­сле­до­ва­ния, по­свя­щен­но­го ана­ли­зу фак­то­ров рис­ка по­даг­ры в раз­ных воз­раст­ных груп­пах, 22 из 88 па­ци­ен­тов (25%) при­ни­ма­ли са­ли­ци­ла­ты уже на мо­мент де­бю­та по­даг­ры (сред­ний воз­раст па­ци­ен­тов на этот мо­мент был мень­ше 53 лет) [25]. Ком­би­на­ция са­ли­ци­ла­тов с НПВП со­пря­же­на с еще боль­шим риском же­лу­доч­но-ки­шеч­ных кро­во­те­че­ний и по­доб­ных схем те­ра­пии по воз­мож­но­сти сле­ду­ет из­бе­гать, а при на­зна­че­нии ис­поль­зо­вать га­стро­про­тек­то­ры [26]. При­ем НПВП так­же свя­зан с уве­ли­че­ни­ем рис­ка сер­деч­но-со­су­ди­стой па­то­ло­гии [27]. НПВП долж­ны с осто­рож­но­стью при­ме­нять­ся у боль­ных по­дагрой со сни­жен­ной ско­ро­стью клу­боч­ко­вой филь­тра­ции (дли­тель­ное при­ме­не­ние НПВП у та­ких боль­ных про­ти­во­по­ка­за­но), мо­гут при­во­дить к острой и хро­ни­че­ской по­чеч­ной недо­ста­точ­но­сти, неф­ро­ти­че­ско­му син­дро­му с ин­тер­сти­ци­аль­ным неф­ри­том, па­пил­ляр­ным некро­зом, сни­же­ни­ем вы­ве­де­ния ка­лия и на­трия [28]. В слу­чае на­зна­че­ния НПВП с це­лью про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та все па­ци­ен­ты долж­ны быть из­ве­ще­ны о по­тен­ци­аль­ной ток­сич­но­сти и необ­хо­ди­мо­сти со­от­вет­ству­ю­ще­го мо­ни­то­рин­га те­ра­пии (кли­ни­че­ский ана­лиз кро­ви, оцен­ка по­ка­за­те­лей функ­ции по­чек, пе­че­ни, из­ме­ре­ние ар­те­ри­аль­но­го дав­ле­ния) [26]. Но, хо­тя НПВП нель­зя на­звать иде­аль­ны­ми пре­па­ра­та­ми, они мо­гут рас­смат­ри­вать­ся в ка­че­стве воз­мож­ной аль­тер­на­ти­вы кол­хи­ци­ну как при ку­пи­ро­ва­нии арт­ри­та, так для его про­фи­лак­ти­ки.

Воз­мож­ность при­ме­не­ния низ­ких доз глю­ко­кор­ти­ко­и­дов у боль­ных по­дагрой для про­фи­лак­ти­ки по­даг­ры по­ка не изу­че­на [29].

Аль­тер­на­ти­вой кол­хи­ци­ну и НПВП мо­гут слу­жить пре­па­ра­ты, ин­ги­би­ру­ю­щие ин­тер­лей­кин-1β (ИЛ-1β): Ка­на­ки­ну­маб [30], Ана­кин­ра [31] и Ри­ло­на­цепт [32]. Эти био­ло­ги­че­ские пре­па­ра­ты мо­гут обес­пе­чить про­фи­лак­ти­ку обостре­ний по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та у па­ци­ен­тов, ко­то­рым на­зна­че­ние НПВП и кол­хи­ци­на про­ти­во­по­ка­за­но или неэф­фек­тив­но. Ме­ха­низм дей­ствия пре­па­ра­тов раз­ли­ча­ет­ся: ка­на­ки­ну­маб — че­ло­ве­че­ское мо­но­кло­наль­ное ан­ти­те­ло к ИЛ-1β, се­лек­тив­ный бло­ка­тор ИЛ-1β; ана­кин­ра — ан­та­го­нист кле­точ­но­го ре­цеп­то­ра инер­лей­ки­на 1 (по­ми­мо ИЛ-1β свя­зы­ва­ет­ся так­же с ре­цеп­то­ром ИЛ-1α); ри­ло­на­цепт — рас­тво­ри­мый ре­цеп­тор, ней­тра­ли­зу­ю­щий преж­де все­го ИЛ-1β, но и ИЛ-1α [33].

Наи­бо­лее изу­чен­ным в от­но­ше­нии вли­я­ния на риск обостре­ний арт­ри­та яв­ля­ют­ся ка­на­ки­ну­маб и ри­ло­на­цепт бла­го­да­ря дли­тель­но­му дей­ствию пре­па­ра­тов. N. Schlesinger с со­авт. в двой­ном сле­пом ран­до­ми­зи­ро­ван­ном ис­сле­до­ва­нии 432 па­ци­ен­тов с по­дагрой про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что ве­ро­ят­ность од­но­го или бо­лее при­сту­па арт­ри­та у боль­ных, у по­лу­чав­ших па­рал­лель­но при­е­му ал­ло­пу­ри­но­ла 100-300 мг в сут­ки под­кож­ные инъ­ек­ции ка­на­ки­ну­ма­ба в раз­ных до­зах (от 25 мг до 300 мг од­но­крат­но) мень­ше, чем при при­е­ме кол­хи­ци­на в до­зе 0,5 мг в сут­ки, при­чем неза­ви­си­мо от до­зы ка­на­ки­ну­ма­ба (сни­же­ние рис­ка со­став­ля­ло 6472% при при­ме­не­нии ка­на­ки­ну­ма­ба в до­зе ≥50 мг) [34]. Раз­ли­чий в ча­сто­те неже­ла­тель­ных яв­ле­ний не бы­ло, пе­ре­но­си­мость те­ра­пии бы­ла опре­де­ле­на как хо­ро­шая. Дру­гое ис­сле­до­ва­ние по­ка­за­ло, что по­ми­мо пре­иму­ществ ка­на­ки­ну­ма­ба 150 мг в те­ра­пии остро­го при­сту­па арт­ри­та при срав­не­нии с три­ам­ци­но­ло­на аце­то­ни­дом 40 мг, его при­ме­не­ние в срав­не­нии с три­ам­ци­но­ло­ном при­во­ди­ло к 62% сни­же­нию ве­ро­ят­но­сти остро­го при­сту­па арт­ри­та через 12 неде­ли и 56% — через 24 неде­ли на­блю­де­ния [35]. Неже­ла­тель­ные яв­ле­ния при при­ме­не­нии ка­на­ки­ну­ма­ба раз­ви­ва­лись несколь­ко ча­ще (66,2% про­тив 52,8% у боль­ных, по­лу­чив­ших три­ам­ци­но­лон), за счет боль­шей ча­сто­ты ин­фек­ций (со­от­вет­ствен­но, в 20,4 и 12,2% слу­ча­ев; тя­же­лых ин­фек­ций — 1,8 и 0%). Пер­вые со­об­ще­ния об успеш­ном ис­поль­зо­ва­нии ка­на­ки­ну­ма­ба у наи­бо­лее тя­же­лой ка­те­го­рии боль­ных по­дагрой при на­зна­че­нии ал­ло­пу­ри­но­ла по­яви­лись и в на­шей стране [36].

К важ­ным, ис­сле­ду­е­мым в на­сто­я­щее вре­мя эф­фек­там пре­па­ра­та от­но­сят­ся бла­го­при­ят­ное дей­ствие на по­ка­за­те­ли угле­вод­но­го об­ме­на у па­ци­ен­тов с са­хар­ным диа­бе­том ти­па 2 [37] и ан­ти­а­те­ро­скле­ро­ти­че­ский эф­фект бла­го­да­ря си­стем­но­му про­ти­во­вос­па­ли­тель­но­му дей­ствию, свя­зан­но­му со стой­кой ин­ги­би­ци­ей ИЛ-1β [38].

В на­сто­я­щее вре­мя про­во­дят­ся кли­ни­че­ские ис­сле­до­ва­ния но­во­го ин­ги­би­то­ра ИЛ-1β, AC201. Пред­по­ла­га­ет­ся, что пре­па­рат бу­дет ис­поль­зо­вать­ся для про­фи­лак­ти­ки обостре­ний арт­ри­та при на­ча­ле урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии, кро­ме то­го, при его при­ме­не­нии от­ме­че­но сни­же­ние сы­во­ро­точ­но­го уров­ня МК [39].

Воз­мож­но­сти про­фи­лак­ти­ки при­сту­пов арт­ри­та при при­ме­не­нии ри­ло­на­цеп­та бы­ли про­ве­де­ны в рам­ках II и III фа­зы ис­сле­до­ва­ний пре­па­ра­та. В пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мом ис­сле­до­ва­нии II фа­зы с уча­сти­ем 83 па­ци­ен­тов, под­кож­ное еже­не­дель­ное вве­де­ние ри­ло­на­цеп­та в до­зе 160 мг (стар­то­вая до­за бы­ла 320 мг) в бы­ло несколь­ко раз эф­фек­тив­нее пла­це­бо в от­но­ше­нии рис­ка ост­рых при­сту­пов арт­ри­та (от­но­ше­ние шан­сов 0,22 про­тив 0,93; р=0,0036) в пер­вые 16 недель при­е­ма ал­ло­пу­ри­но­ла [40]. За это вре­мя хо­тя бы один при­ступ арт­ри­та был у 22% боль­ных, по­лу­чав­ших ри­ло­на­цепт и 48% — пла­це­бо при со­по­ста­ви­мой ча­сто­те неже­ла­тель­ных яв­ле­ний. Ис­сле­до­ва­ния в рам­ках III фа­зы, PRESURGE-1 и PRESURGE-2, про­ве­ден­ные по оди­на­ко­вым схе­мам, но в раз­ных стра­нах, так­же про­де­мон­стри­ро­ва­ли до­сто­вер­но мень­шую ча­сто­ту при­сту­пов арт­ри­та при при­ме­не­нии ри­ло­на­цеп­та в срав­не­нии с пла­це­бо у боль­ных, ко­то­рым па­рал­лель­но на­зна­чал­ся ал­ло­пу­ри­нол в до­зе 300 мг в сут­ки [41].

Из­ло­жен­ные дан­ные по­слу­жи­ли ос­но­ва­ни­ем для кон­кре­ти­за­ции ре­ко­мен­да­ций по про­фи­лак­ти­ке обостре­ний арт­ри­та у па­ци­ен­тов с по­дагрой при на­зна­че­нии им урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии. Так, ес­ли в ре­ко­мен­да­ции EULAR от 2006 г. в этой их ча­сти не от­ли­ча­лись кон­крет­но­стью: про­фи­лак­ти­ка ост­рых при­сту­пов арт­ри­та в те­че­ние пер­вых ме­ся­цев на­зна­че­ния ан­ти­ги­пе­ури­ке­ми­че­ской те­ра­пии мо­жет быть про­ве­де­на кол­хи­ци­ном 0,5-1,0 мг в сут­ки и/или НПВП [8], то ре­ви­зия ука­зан­ных ре­ко­мен­да­ций, про­ве­ден­ная в 2014 г., в этом от­но­ше­нии мно­го ин­фор­ма­тив­нее. Так, пред­ла­га­ет­ся, что необ­хо­ди­мость про­ве­де­ния та­кой те­ра­пии долж­на быть пол­но­стью объ­яс­не­на па­ци­ен­ту и об­суж­де­на с ним; про­фи­лак­ти­ка ре­ко­мен­ду­ет­ся в те­че­ние 6 ме­ся­цев от на­ча­ла урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии; ре­ко­мен­до­ван­ное про­фи­лак­ти­че­ское ле­че­ние у па­ци­ен­тов с нор­маль­ной по­чеч­ной функ­ци­ей про­во­дит­ся кол­хи­ци­ном в до­зе 0,5-1 мг в сут­ки, у па­ци­ен­тов, по­лу­ча­ю­щих ста­ти­ны, и при сни­жен­ной по­чеч­ной функ­ции до­за долж­на быть сни­же­на; па­ци­ен­ты и врач долж­ны знать о по­тен­ци­аль­ной ней­ро­ток­сич­но­сти и мы­шеч­ной ток­сич­но­сти во вре­мя про­фи­лак­ти­че­ско­го при­е­ма кол­хи­ци­на; сле­ду­ет из­бе­гать на­зна­че­ния кол­хи­ци­на сов­мест­но с силь­ны­ми ин­ги­би­то­ра­ми P-гли­ко­про­те­и­на и/или CYP3A4; ес­ли кол­хи­цин пло­хо пе­ре­но­сит­ся или про­ти­во­по­ка­зан, долж­на быть рас­смот­ре­на воз­мож­ность про­фи­лак­ти­ки низ­ки­ми до­за­ми НПВП, ес­ли нет про­ти­во­по­ка­за­ний [42].

Ре­зю­ми­руя, хо­те­лось бы от­ме­тить, что пре­не­бре­же­ние ре­ко­мен­да­ци­я­ми по про­фи­лак­ти­ке при­сту­пов арт­ри­та в те­че­ние пер­вых ме­ся­цев урат­сни­жа­ю­щей те­ра­пии, несмот­ря на чет­кие ука­за­ния о ее необ­хо­ди­мо­сти, од­на из наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ных оши­бок при ле­че­нии по­даг­ры [43]. На­при­мер, по дан­ным ана­ли­за ба­зы дан­ных 643 па­ци­ен­тов с по­дагрой, ко­то­рым впер­вые на­зна­чал­ся ал­ло­пу­ри­нол, толь­ко 26% бы­ло пред­пи­са­но про­фи­лак­ти­че­ское про­ти­во­вос­па­ли­тель­ное ле­че­ние (16% по­лу­ча­ли НПВП и 10% — кол­хи­цин) НПВП [41]. При этом по­ми­мо бре­ме­ни бо­ли, сни­же­ния тру­до­спо­соб­но­сти, ко­то­рые вле­чет за со­бой ост­рый при­ступ по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та, имен­но дан­ная ошиб­ка мо­жет быть ос­нов­ной при­чи­ной от­ка­за па­ци­ен­та от при­е­ма урат­сни­жа­ю­щих пре­па­ра­тов, низ­кой при­вер­жен­но­сти па­ци­ен­та к ле­че­нию [3, 6]. В ре­зуль­та­те — раз­ви­тие хро­ни­че­ско­го арт­ри­та, фор­ми­ро­ва­ние то­фу­сов, де­струк­ция су­ста­вов и кост­ной тка­ни. Один из пу­тей из­бе­жать это­го — в со­блю­де­нии ре­ко­мен­да­ций по ле­че­нию по­даг­ры, неотъ­ем­ле­мой ча­стью ко­то­рой яв­ля­ет­ся про­фи­лак­ти­ка обостре­ний арт­ри­та при на­зна­че­нии урат­сни­жа­ю­щих пре­па­ра­тов. ■

Литература

  1. Бар­с­ко­ва В.Г., Му­ка­го­ва М.В., Се­ве­ри­но­ва М.В., Ели­се­ев М.С., Чи­ка­лен­ко­ва Н.А. Ди­а­гно­сти­ка по­даг­ры // Си­бир­ский ме­ди­цин­ский жур­нал. — 2012. — № 5. — С. 132-135.
  2. Eliseev M.S., Vladimirov S.A., Nasonov E.L. The Frequency of Calcium Pyrophosphate Deposition Disease in Patients with Acute // Ann. Rheum. Dis. — 2014. — 73(Suppl 2). — Р. 781-782.
  3. Silva L., Miguel E.D., Peiteado D., Villalba A., Mola M., Pinto J. et al. Compliance in gout patients // Acta Reumatol. Port. — 2010. — Vol. 35(5). — Р. 466-74.
  4. Ели­се­ев М.С. Ле­че­ние по­даг­ры: что важ­но пом­нить, чтобы из­бе­жать оши­бок // Док­тор. Ру. — 2013. — Vol. 2(80). — С. 63-69.
  5. Borstad G.C., Bryant L.R., Abel M.P., Scroggie D.A., Harris M.D., Alloway J.A. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis // J. Rheumatol. — 2004. — Vol. 31(12). — Р. 2429-32.
  6. Sarawate C.A., Patel P.A., Schumacher H.R., Yang W., Brewer K.K., Bakst A.W. Serum urate levels and gout flares: Analysis from managed care data // J. Clin. Rheumatol. — 2006. — Vol. 12(2). — Р. 61-65.
  7. Neogi T. Clinical practice. Gout // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — Р. 443-52.
  8. Zhang W., Doherty M., Bardin T., Pascual E., Barskova V., Conaghan P. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65. — Р. 1312-24.
  9. Terkeltaub R.A. Colchicine Update: 2008 // Semin. Arthr. Rheum. — 2009. — Vol. 38(6). — Р. 411-9.
  10. Imazio M. Colchicine for pericarditis // Trends in cardio vascular medicine. — 2015. — Vol. 25. — Р. 129-136.
  11. Yu T.F., Gutman A.B. Efficacy of colchicine prophylaxis in gout. Prevention of recurrent gouty arthritis over a mean period of five years in 208 gouty subjects // Ann. Intern. Med. — 1961. — Vol. 55. — Р. 179-92.
  12. Yang L.P. Oral colchicine (Colcrys®) in the treatment and prophylaxis of gout: Profile report // Drugs Aging. — 2010. — Vol. 27(10). — Р. 855-7.
  13. Gutman AB. Treatment of primary gout: The present status // Arthritis Rheum. — 1965. — Vol. 8. — Р. 911-20.
  14. Paulus H.E., Schlosstein L.H., Godfrey R.G. et al. Prophylactic colchicine therapy of intercritical gout a placebo-controlled study of probenecid-treated patients // Arthritis Rheum. — 1974. — Vol. 17(5). — Р. 609-14.
  15. Wortmann R.L., Macdonald P.A., Hunt B., Jackson R.L. Effect of prophylaxis on gout flares after the initiation of urate-lowering therapy: Analysis of data from three phase III trials // Clin. Ther. — 2010. — Vol. 32(14). — Р. 2386-97.
  16. Kuritzky L., Panchal R. Gout: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colchicine to prevent painful flares during early uratelowering therapy // J. Pain Palliat Care Pharmacother. — 2010. — Vol. 24(4). — Р. 397-401.
  17. Singh J., Yang S., Foster J. The risk of aplastic anemia and pancytopenia with colchicine: a retrospective study of integrated health system database // Art. Rheum. — 2014. — Vol. 66; 11(Suppl.). — S20.
  18. Stanley M.W., Taurog J.D., Snover D.C. Fatal colchicine toxicity: report of a case // Clin Exp Rheumatol. — 1984. — Vol. 2(2). — Р. 167-71.
  19. Crittenden D.B., Kimmel J.N., Pike V.C. et al. Colchicine and risk of acute cardiovascular (CV) events among gout patients: the New York Department of veterans affairs retrospective cohort study // Art. Rheum. — 2014. — Vol. 66; 11(Suppl.). — S65.
  20. Nidorf S.M., Eikelboom J.W., Budgeon C.A., Thompson P.L. Lowdose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease // JACC. — 2013. — Vol. 61. — Р. 404-410.
  21. Doghramji P.P. Managing your patient with gout: A review of treatment options // Postgrad Med. — 2011. — Vol. 123(3). — Р. 56-71.
  22. Becker M.A., Schumacher H.R., Espinoza L.R., Wells A.F., MacDonald P., Lloyd E. et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: The confirms trial // Arthritis Res. Ther. — 2010. — Vol. 12(2). — Р. 63.
  23. Schumacher H.R.Jr., Becker M.A., Wortmann R.L., Macdonald P.A., Hunt B., Streit J. et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: A 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallelgroup trial // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 59(11). — Р. 1540-8.
  24. Pham K., Hirschberg R. Global safety of coxibs and NSAIDs // Curr. Top Med. Chem. — 2005. — Vol. 5(5). — Р. 465-73.
  25. Ели­се­е­ва М.Е., Ели­се­ев М.С., Цур­ко В.В. Фак­то­ры рис­ка по­даг­ры в по­жи­лом и стар­че­ском воз­расте (пред­ва­ри­тель­ные дан­ные) // Док­тор.Ру. — 2011. — Vol. 7(66). — С. 42-44.
  26. American College of Rheumatology, Ad Hoc Group on Use of Selective and American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: An American College of Rheumatology white paper // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 59(8). — Р. 1058-73.
  27. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: Network meta-analysis // BMJ. — 2011. — Vol. 342. — Р. 70-86.
  28. Munar M.Y., Singh H. Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease // Am. Fam. Physician. — 2007. — Vol. 75(10). — Р. 1487-96.
  29. Janssens H.J., Lucassen P.L., Van de Laar F.A., Janssen M., Van de Lisdonk E.H. Systemic corticosteroids for acute gout // Cochrane Database Syst. Rev. — 2008 Apr 16(2). — CD005521.
  30. So A., De Meulemeester M., Pikhlak A., Yucel A.E., Richard D., Murphy V. et al. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: Results of a multicenter, phase II, dose-ranging study // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62(10). — Р. 3064-76.
  31. So A., De Smedt T., Revaz S., Tschopp J. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout // Arthritis Res. Ther. — 2007. — Vol. 9(2). — Р. 28.
  32. Terkeltaub R., Sundy J.S., Schumacher H.R., Murphy F., Bookbinder S., Biedermann S. et al. The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: Results of a placebocontrolled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — Vol. 68. — Р. 1613-7.
  33. Dinarello C.A. An expanding role for interleukin-1 blockade from gout to cancer // Mol. Med. — 2014 Dec 16; 20 Suppl 1. — Р. 43-58.
  34. Schlesinger N., Mysler E., Lin H.Y., De Meulemeester M., Rovensky J., Arulmani U. et al. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol treatment: Results of a double-blind, randomised study // Ann. Rheum. Dis. — 2011. — Vol. 70(7). — Р. 1264-71.
  35. Schlesinger N., Alten R.E., Bardin T. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled,double-blind trials and their initial extensions // Annals of Rheumatic Diseases. — 2012. — Vol. 71(11). — Р. 1839-1848.
  36. Ели­се­ев М.С., Же­ля­би­на О.В., Бар­с­ко­ва В.Г., На­со­нов Е.Л. Опыт при­ме­не­ния ин­ги­би­то­ра ин­тер­лей­ки­на1β ка­на­ки­ну­ма­ба у боль­но­го с хро­ни­че­ской то­фус­ной по­дагрой // На­уч­но-прак­ти­че­ский рев­ма­тизм. — 2014. — Vol. 1. — С. 99-101.
  37. Noe A., Howard C., Thuren T., Taylor A., Skerjanec A. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of Single-dose Canakinumab in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // Clin. Ther. — 2014. — Vol. 36(11). — Р. 1625-37.
  38. Ridker P.M. Closing the loop on inflammation and atherothrombosis: why perform the CIRT and CANTOS trials? // Trans Am. Clin. Climatol. Assoc. — 2013. — Vol. 124. — Р. 174-90.
  39. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01712204.
  40. Schumacher H.R.Jr., Sundy J.S., Terkeltaub R., Knapp H.R., Mellis S.J., Stahl N. et al. Rilonacept (IL-1 trap) in the prevention of acute gout flares during initiation of urate-lowering therapy: Results of a phase 2 clinical trial // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64(3). — Р. 876-884.
  41. Mitha E., Schumacher H.R., Fouche L. et al. Rilonacept for gout flare prevention during initiation of uric acid-lowering therapy: results from the PRESURGE-2 international, phase 3, randomized, placebo-controlled trial // Rheumatology. — 2013. — Vol. 7(52). — Р. 1285-1292.
  42. Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V. et al. Updated Eular Evidence-Based Recommendations for the Management of Gout // Ann. Rheum. Dis. — 2014. — Vol. 73:Suppl 2. — Р. 783.
  43. Singh J.A., Hodges J.S., Asch S.M. Opportunities for improving medication use and monitoring in gout // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — Vol. 68(8). — Р. 1265-70.

S.A. VLADIMIROV, M.S. ELISEEV
Nasonova Research Institute of Rheumatology RAMS, 34a Kashirskoуe highway, Moscow, Russian Federation, 115522

Treatment of chronic gout: the choice of anti-inflammatory therapy

Vladimirov S.A. — Cand. Med. Sc., Research scientist of the laboratory of microcrystalline arthritis, tel. (499) 614-44-54, e-mail: ser_vlad@mail.ru
Eliseev M.S. — Cand. Med. Sc., Head of the laboratory of microcrystalline arthritis, tel. (499) 614-00-36, e-mail: elicmax@rambler.ru

One of the problems related to successful treatment of gout is the increased risk of acute arthritis in the first months after initiation of urate-lowering therapy. Increasing the frequency of exacerbations arthritis may occur independently of the choice of urate-lowering therapy. The article aims to raise awareness about the importance of prevention of acute gouty arthritis at the initiation of urate-lowering therapy and to summarize the existing clinical data relating to the efficacy and safety of drugs which are currently in use, and new treatment methods being studied. Key words: gout, prevention, urate-lowering therapy.

 

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

© 2019 Медицинский фонд лечения и профилактики подагры "Подагра — XXI век"
Дизайн и поддержка: GoodwinPress.ru

Спасибо!

Теперь редакторы в курсе.